De acuerdo con ciertas investigaciones arqueológicas, se cree que en la cuenca de Santiago se establecieron los primeros grupos humanos hacia el X milenio a. C.²⁰Dichos grupos eran principalmente nómadas cazadores-recolectores, que transitaban desde el litoral hacia el interior en búsqueda de guanacos durante la época de los deshielos cordilleranos. Cerca del año 800 de nuestra era comenzaron a instalarse los primeros habitantes sedentarios debido a la formación de comunidades agrícolas junto al río Mapocho, principalmente de maíz, papa y poroto, y la domesticación de los auquénidos de toda la zona.

Los pueblos establecidos en las zonas pertenecían a grupos picunches (nombre dado por chilenos) o promaucaes (nombre dado por incas), sometidos al Imperio inca desde fines del siglo XV hasta comienzos del siglo XVI. Los incas establecieron en el valle algunos mitimaes, siendo el principal uno instalado en el centro de la actual ciudad, fortalezas como el huaca de Chena y el santuario del cerro El Plomo.²⁰ La zona habría servido como base para las expediciones incaicas hacia el sur, y como nudo vial del Camino del Inca.

Tras haber sido enviado por Francisco Pizarro desde el Perú y realizar una larga travesía desde Cuzco, el conquistadorextremeño Pedro de Valdivia llegó al valle del Mapocho, el 13 de diciembre de 1540. Las huestes de Valdivia acamparon junto a las aguas del río, en los faldeos (faldas) del cerro Tupahue y comenzaron lentamente a entablar relaciones con los indios picunches que habitaban la zona, tras lo cual Valdivia convocó a los caciques de la zona a un parlamento donde les explicó su intención de fundar una ciudad en nombre del rey Carlos I de España, que sería la capital de su gobernación deNueva Extremadura. Éstos habrían aceptado e incluso le habrían recomendado la fundación de la localidad en una pequeña isla ubicada entre dos brazos del río junto a un pequeño cerro llamado Huelén.²¹

El 12 de febrero de 1541, Valdivia fundaría oficialmente la ciudad de Santiago de la Nueva Extremadura en honor al Apóstol Santiago, santo patrono de España, en las cercanías del cerro Huelén, renombrado por el conquistador como «Santa Lucía». Siguiendo las normas coloniales, Valdivia encomendó el trazado de la nueva ciudad al alarifePedro de Gamboa, el cual diseñaría la ciudad en forma de damero. En el centro de la ciudad diseñó una Plaza Mayor, alrededor de la cual se seleccionaron varios solares para la Catedral, la cárcel y la casa del gobernador. En total se construyeron ocho cuadras de norte a sur, y diez de oriente a poniente, y cada solar (un cuarto de cuadra) fue entregado a los colonizadores, que construyeron casas de barro y paja.

Lo cual se contrapone a la evidencia antropológica; la alineación del la Plaza de Armas, el cerro Santa Lucía y Cerro El Abanico, con la salida del sol durante el solsticio de verano, y el cerro San Cristóbal que corta el perfil del Plomo-Littoria durante el solsticio de invierno,^{nota 1} es un hecho físico, concreto e indiscutible.²²

"A mí lo que me llamaba la atención es por qué Valdivia se equivocó en poner la Plaza donde no es el centro, la debía haber puesto en la mitad, es así en todas las ciudades, bueno es que no la puso él, la Plaza ya existía, se llamaba 'Kancha', tal cual como cancha de futbol y era incásica, y antes de los incas ya era un sector ceremonial por estas alineaciones calendáricas. Santiago en el fondo no tiene 500 años, Santiago tiene 2.000 años de antigüedad"....."Pedro de Valdivia no la descubrió, porque sabía que venía acá, sabía ya a la salida de Cusco que existía aquí un poblado que era centro administrativo incásico aquí en el Valle (…) Además venía como ayudante de él Pedro Gómez de Don Benito que había venido con (Diego de) Almagro seis años antes y había pasado por Santiago".